Association des Médecins du canton de Genève

Jeudi, 28 septembre 2010

Le projet international de séquençage de milliers de génomes humains livre ses premières conclusions, au terme de la phase pilote. Plongée passionnante dans la diversité de notre espèce

Pour un chimpanzé, les êtres humains se ressemblent probablement tous. Il faut dire que, génétiquement, même Laurel et Hardy ne sont pas très différents. En effet, les brins d’ADN de deux individus ne divergent que d’une lettre sur mille. De ces infimes variations émerge toutefois une diversité qui, à nos yeux en tout cas, paraît extrêmement riche. Ce sont ces variations sur un même thème – l’humain – que le «Projet 1000 génomes» veut explorer, en séquençant et comparant l’ADN de milliers d’individus de populations différentes. Au terme de la phase pilote, les chercheurs de l’équipe internationale qui y participent présentent leurs premières observations aujourd’hui dans Nature.
Il y a dix ans était séquencé le premier génome humain – dit «de référence» – en fait constitué de parties du génome de plusieurs individus, pour quelque 4 milliards de dollars. Aujourd’hui, ce prix a chuté à 10 000 dollars, et le Projet 1000 génomes, lancé en 2008, s’est fixé pour objectif de déchiffrer l’ADN de 2500 personnes, tout en faisant avancer les techniques de séquençage. Il doit permettre de recenser toutes les variations génétiques présentes chez au moins 1% des gens.

«D’un point de vue fondamental, on progressera ainsi dans la compréhension de la différenciation entre les populations, au sein de l’espèce humaine, relève Manolis Dermitzakis, du Département de médecine génétique et développement de l’Université de Genève, qui collabore au projet depuis le début. A un niveau plus pratique, nous cherchons à identifier les variantes responsables de la contribution ­génétique à certaines maladies communes, comme le diabète, les cancers ou les maladies cardiovasculaires.»
Si les génomes humains diffèrent, c’est à cause de mutations – des «erreurs de copie» – survenues tout au long de l’évolution de notre espèce. On recense trois mécanismes de mutation différents. Il y a la simple «faute de frappe», par laquelle une des quatre lettres de l’ADN (A, T, G, C) est remplacée par une autre, la suppression ou l’insertion de quelques lettres, en général entre 1 et 10, et ce qu’on appelle les variations structurelles, comme la répétition, l’inversion, ou le déplacement d’une séquence de lettres.
«Chaque individu a deux versions de son ADN, une héritée de sa mère, l’autre de son père, illustre un des auteurs de l’étude, David Altshuler, du Massachusetts General Hospital de Boston. Chacune de ces versions diffère d’environ 3 millions de bases (lettres, ndlr) en moyenne. Le chiffre est le même si on les compare au génome de référence.» Comme l’ADN humain est constitué de 3,2 milliards de bases, la différence est d’approximativement une lettre pour mille. A titre de comparaison, le génome humain et le génome du chimpanzé divergent de 1,5%.

Pour la phase pilote du projet, les chercheurs ont déchiffré l’ADN de 179 personnes ayant des racines européennes, ouest-africaines et est-asiatiques. Ils ont décrit 15 millions de «fautes de frappe» – un chiffre qui doublera probablement dans les prochaines années, estime Richard Durbin, du Wellcome Trust Sanger Institute, près de Cambridge, également auteur de l’étude. Les scientifiques ont aussi identifié un million de suppressions ou insertions de séquences et plus de 20 000 variations structurelles. «Notre base de données contient plus de 95% des variations actuellement mesurables», poursuit Richard Durbin. D’ici à la fin du projet, les chercheurs comptent dépasser les 99%.

Il s’avère en outre que chacun d’entre nous a en moyenne entre 250 et 300 gènes défectueux à cause d’une variation génétique. Les chercheurs rappellent toutefois que nous disposons de deux copies de chaque gène, et qu’avec un peu de chance l’autre est fonctionnelle. Ils ont aussi séquencé plus en détail le génome de deux trios mère-père-fille, et en déduisent que chaque individu a approximativement 60 mutations qui ne sont présentes chez aucun de ses parents.
A un niveau géographique, l’étude offre notamment un catalogue des «différences fixées» entre les populations, où l’une d’entre elles possède exclusivement une version d’un gène, et l’autre exclusivement une autre. Elle n’en recense que deux entre les échantillons européen et est-asiatique, dont une concernant la blancheur de la peau; quatre entre les échantillons européen et ouest-africain, dont une liée à la résistance à la malaria; et 72 entre les échantillons est-asiatique et ouest-africain.

Une autre étude publiée simultanément par Science s’est penchée sur les parties du génome où des séquences sont répétées plusieurs fois. Le nombre variable de ces répétitions est un des facteurs de la diversité humaine, notamment en termes de vulnérabilité à certaines maladies. Mais leur monotonie les rend difficiles à caractériser. On pense toutefois qu’elles ont pu jouer un rôle majeur dans l’évolution. «Ces répétitions sont des changements assez radicaux, qui peuvent être délétères ou, au contraire, présenter un avantage significatif, explique Manolis Dermitzakis. Disposer d’un grand nombre de versions d’un même gène peut amplifier son activité. Ou les différentes versions peuvent se spécialiser, optimiser leur fonction dans différents organes, par exemple.»
Les chercheurs ont pu déterminer que ce type de répétition ne se produit que pour 7 à 9% des gènes humains, et 80% d’entre eux ne se répètent pas plus de 5 fois. Les variations «extrêmes» – entre 5 et 368 répétitions – ne sont limitées qu’à quelques familles de gènes. Il s’avère en outre que certaines duplications survenues après notre séparation de la lignée des grands singes sont liées au développement du cerveau. Notamment à la croissance des connexions entre les neurones, à un crâne anormalement petit ou grand, mais aussi à des troubles intellectuels ou à l’épilepsie.
Le Projet 1000 génomes permet une plongée d’introspection génétique sans précédent. Mais l’ADN humain conserve encore une bonne part de mystère, certaines zones demeurant impénétrables: «Environ 28 grandes régions ont une telle complexité qu’il est pour l’heure impossible d’interpréter leur diversité», soulignent les chercheurs dans Science.
Lucia Sillig