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Patrick Stehle a bénéficié d’un essai clinique du CHUV novateur

  Dimanche 30 juin, 2019

Le CHUV mène un essai clinique avec des patients qui, comme le Genevois, sont atteints d’un cancerde la peau qu’aucune thérapie classiquen’a pu éradiquer. Cette recherche utilise une forme d’immunothérapie.

La voici, étape par étape.

180 pages pour décrire le protocole, 65 collaborateurs spécialement formés – de la dizaine de médecins aux infirmiers en passant par les biologistes… Ces chiffres décrivent l’ampleur de l’essai clinique en immunothérapie mené actuellement au CHUV. Il implique plusieurs services et, pour parvenir au résultat final, une équipe de coordinateurs supervise le travail, comme une tour de contrôle. Avec cette recherche, la thérapie cellulaire est également testée, une première pour Lausanne.
Patrick Stehle est l’un des sept patients qui ont participé depuis mars 2018 à cet essai de phase I, qui vise à tester la faisabilité et la sécurité du traitement. Trois autres malades vont suivre. Tous sont atteints d’un mélanome. Tous ont développé des métastases. Et tous ont bénéficié auparavant d’autres thérapies qui ont échoué.
Les soins qui leur sont administrés relèvent de l’immunothérapie. Cette famille de traitements, dont certains sont expérimentaux, a en commun d’utiliser les lymphocytes T. Ces globules blancs sont les soldats de notre corps. Quand ils voient une cellule anormale, ils l’attaquent. Mais parfois, ils n’arrivent plus à faire ce travail. Et le cancer se développe. Dans l’essai que nous présentons dans les pages qui suivent, ils sont prélevés dans une tumeur du patient. Ils sont ensuite multipliés et rendus plus performants en laboratoire, pour enfin être réinjectés dans le corps du malade.
Derrière cette présentation schématique se cachent des semaines de traitement, de nombreuses manipulations et une longue préparation. La gestion du protocole, de sa mise en forme jusqu’à l’étude des résultats par des spécialistes de la gestion des données, est assurée par le Centre des thérapies expérimentales (CTE, doté de 130 collaborateurs) du Département d’oncologie UNIL CHUV. Celui-ci a d’abord dû transposer les travaux du laboratoire de base en un traitement désormais testé. Avant de se lancer, il a fallu «dessiner» le protocole, mettre en place les techniques. Et obtenir l’aval de Swissmedic et de la commission cantonale d’éthique de la recherche sur l’être humain, qui sont aussi consultés à chaque fois que la marche à suivre est changée.
Quels sont les résultats de ce traitement de la dernière chance? «Je ne peux pas donner cette information, mais ils sont bons, répond Lana Kandalaft, cheffe de service au CTE. Or cette technique ne fonctionne pas sur tout le monde et il faut sélectionner les bonnes personnes. C’est aussi ce que nous essayons de comprendre.»
Des essais du même type menés à l’étranger montrent une rémission dans 25% des cas. Les médecins ne veulent toutefois pas faire de promesses: les expériences ne sont jamais identiques. Et puis, à peine un millier de personnes ont suivi un tel traitement dans le monde. Quoi qu’il en soit, c’est avec l’espoir de sauver des vies que ces recherches sont menées. Et qu’un nouvel essai va débuter dans les prochaines semaines, avec d’autres types de tumeurs.

L’équipe présente l’essai clinique au patient

1 Le consentement

Le Dr Stefan Zimmermann est l’un des médecins qui présentent l’essai au patient: «Le plus important est qu’il prenne une décision avec laquelle il sera en paix.»
Avant de se lancer dans le protocole, le patient doit signer un document de 27 pages pour donner son consentement éclairé.
Même si ce traitement apparaît comme celui de la dernière chance, on ne se lance pas dans un essai clinique sans réfléchir! S’ils estiment qu’une personne est éligible, les soignants lui présentent l’étude, les avantages et les inconvénients du traitement, ainsi que les risques et les alternatives.
Une première rencontre d’au moins une heure et demie réunit un médecin, une infirmière, le malade et sa famille. Parmi les patients, certains n’ont jamais participé à un essai clinique: il faut donc expliquer que des questions scientifiques restent ouvertes et que le bénéfice est incertain. Le malade découvre également le document de 27 pages qu’il devra signer pour donner son consentement éclairé. Celui-ci détaille l’essai et une liste impressionnante d’effets secondaires.
Un temps de réflexion d’au moins trois jours lui est laissé. Souvent, d’autres rencontres ont lieu, ainsi que des échanges téléphoniques. «Le plus important est que le patient prenne une décision avec laquelle il sera en paix, insiste le Dr Stefan Zimmermann, médecin associé. Il s’engage dans un processus de longue haleine. S’il y participe à contrecœur, ce ne sera pas dans son intérêt, ni dans celui de la recherche.»
Ces rencontres sont aussi l’occasion de tisser une relation, essentielle pour la suite. «Dans un essai clinique, beaucoup de questions restent initialement sans réponse et le malade doit pouvoir nous faire confiance», conclut Stefan Zimmermann. Jusqu’à présent, toutes les personnes pressenties pour cet essai ont donné leur consentement.

2 Le prélèvement

Un échantillon de la tumeur est prélevé

Une opération par laparoscopie permet de retirer une métastase, dont on va extraire les précieux lymphocytes.
Lorsque les cellules cancéreuses se disséminent, elles forment des métastases. C’est un de ces foyers de tumeur qui est prélevé en vue d’en extraire, ensuite, les lymphocytes T, soit les guerriers du système immunitaire, qui s’y trouvent. La taille d’une métastase varie en général entre 1 et 15 cm. Chirurgiens et oncologues décident ensemble celle qui sera prélevée. Ils privilégient les métastases les plus grandes et les plus accessibles, soit sous la peau (sous les bras, par exemple), soit dans le ventre. Et opèrent par laparoscopie – technique chirurgicale mini-invasive qui repose sur de petites incisions. «Idéalement, il est préférable que la métastase fasse 2 à 3 cm, mais on peut en prélever de plus petites, précise le Pr Nicolas Demartines, chef du service de chirurgie viscérale. Généralement un prélèvement suffit. Dans la mesure du possible, l’intervention ne doit pas être trop invalidante pour le patient.» Celle-ci a lieu sous anesthésie générale et dure environ 45 minutes. Elle est, la plupart du temps, programmée en ambulatoire, mais peut nécessiter quelques jours d’hospitalisation. «Il s’agit d’une opération relativement courte qui peut, toutefois, s’avérer délicate si les métastases se trouvent près de gros vaisseaux», ajoute le chirurgien.
Il arrive qu’une biopsie à l’aiguille soit réalisée au préalable pour s’assurer que la métastase contient bien des lymphocytes, mais les chirurgiens préfèrent conserver intacte la métastase pour prévenir une dissémination. La tumeur prélevée est immédiatement déposée dans un tube stérile, lui-même placé dans un emballage réfrigéré. Le tout est envoyé au laboratoire pour entamer la culture des lymphocytes T.

3 Les examens

Le patient passe une batterie de tests médicaux

Durant environ deux semaines, le patient suit une batterie de tests qui permettent de réaliser un bilan médical complet. «Nous procédons à une vérification des principales fonctions organiques: cardiaque, pulmonaire, rénale, hépatique, etc.», détaille David Bonnet, superviseur de l’équipe de coordinateurs en charge de l’essai clinique. Les données récoltées doivent permettre de s’assurer que le patient est en mesure de supporter le traitement qu’il va suivre et d’évaluer les risques d’éventuelles complications, mais aussi de décrire précisément l’état d’avancement de la maladie. Un CT-Scan et un Pet-Scan vont notamment servir à localiser les lésions tumorales présentes. Sur cette base, certaines seront choisies pour remplir le rôle de lésions de référence: leur taille sera mesurée et servira de base pour évaluer, plus tard, la réponse du patient au traitement. Une IRM du cerveau est également réalisée pour déterminer si des métastases s’y trouvent et combien. Au-delà de trois, le patient ne pourra pas être inclus dans l’essai clinique, les risques – d’hémorragie notamment – étant trop importants. Ultrasons, électrocardiogramme et radiographie sont aussi au programme pour évaluer les capacités cardiaque et pulmonaire, et détecter, par exemple, une éventuelle insuffisance. De même qu’une prise de sang en vue de différents examens tels que des tests de coagulation, de la fonction thyroïdienne, un dépistage du VIH et de l’hépatite, mais aussi un test de grossesse pour les femmes. Si les résultats sont considérés comme satisfaisants, l’hospitalisation en vue du traitement peut être planifiée.

4 La culture des cellules

Les cellules immunitaires sont cultivées en laboratoire

Après une première période de culture, les lymphocytes sont congelés dans cet appareil, pendant que le patient est préparé pour la réinfusion.
Dans le laboratoire, le Dr Philippe Gannon et son équipe stimulent les lymphocytes, pour les raviver et pour qu’ils se multiplient.
Lorsque l’échantillon de tumeur prélevé sur le patient arrive au laboratoire, il est découpé, à la main, en une cinquantaine de morceaux. «Plus ces fragments sont petits, mieux les lymphocytes vont pouvoir se diffuser et proliférer», précise Philippe Gannon, biologiste en oncologie et en immunologie, responsable de production. Puisque ces cellules guerrières du système immunitaire ont la capacité de reconnaître la tumeur comme un élément étranger à combattre, elles devraient être les mieux armées pour retrouver les cellules cancéreuses quand on les réinjectera dans le corps du patient. Mais pour cela, il faut leur donner un coup de pouce. «En leur fournissant des nutriments, nous ravivons ces lymphocytes fatigués et leur permettons de se multiplier», résume la Pre Lana Kandalaft, cheffe de service du Centre des thérapies expérimentales du Département d’oncologie. Concrètement, les fragments de tumeur et donc les lymphocytes T qu’ils contiennent sont plongés dans un récipient contenant un milieu de culture composé de différents nutriments et d’IL2 – ou interleukine-2 – des protéines agissant comme un «engrais» naturel. Ainsi stimulées, les cellules «poussent» jusqu’à atteindre un premier seuil de 50 millions. Elles sont ensuite congelées, le temps, notamment, que le patient termine les examens médicaux imposés par le protocole (lire étape 3). Après décongélation, la culture de lymphocytes se poursuit jusqu’à atteindre 50, voire 100 milliards. À mi-chemin, leur nombre et leur viabilité sont évalués. Les lymphocytes sont alors transférés dans un bioréacteur, un mélangeur contenant une poche stérile de 5 litres, dont le mouvement permanent garantit que les nutriments soient bien répartis. Tout au long du processus, ont lieu des contrôles de qualité pour s’assurer, entre autres, qu’aucun micro-organisme n’a contaminé la culture. Contrairement à un médicament classique, il s’agit là d’un produit vivant qui ne peut pas être stérilisé à la fin. Les manipulations se font d’ailleurs dans une «salle blanche», où la qualité de l’air est surveillée en vue d’éviter toute contamination. Les biologistes qui manipulent les échantillons utilisent en plus un isolateur, une sorte de boîte vitrée dans laquelle ils ne glissent leurs bras qu’à travers de longs gants de caoutchouc.

5 La chimiothérapie

Le jour J, celui de la réinfusion, c’est dans cette boîte que les lymphocytes sont transportés du laboratoire au lit du patient.
Rendez-vous au 19e et dernier étage du bâtiment principal du CHUV. C’est dans ces locaux flambant neufs que les patients qui suivent l’essai clinique sont désormais hospitalisés, en général durant trois semaines. Leur état d’esprit quand ils arrivent? Estelle Mougin, infirmière clinicienne, décrit un mélange d’espoir raisonné, de reconnaissance d’avoir été choisi et, parfois aussi, de lassitude. «Ils savent qu’ils viennent suivre le traitement de la dernière chance. Ils ont conscience que cet essai leur servira peut-être à eux, ou peut-être à d’autres.»
Le Dr Lionel Trueb, médecin associé, responsable de l’hospitalisation, précise: «Quand il entre dans notre service, nous discutons encore avec le patient pour être certains qu’il ne se sente pas contraint à quoi que ce soit.» À ce stade, les lymphocytes du patient sont au laboratoire. Si leur culture se passe bien, les soignants commencent une chimiothérapie sept jours avant la date prévue pour la réinfusion. Entre les biologistes et les médecins, les calendriers doivent donc être bien synchronisés pour que tous soient prêts en même temps.
La chimiothérapie dure cinq jours et ne vise pas à soigner le cancer, mais à réduire le nombre de lymphocytes présents dans le corps pour faire de la place à ceux qui seront réinjectés et leur assurer une meilleure prise. Deux médicaments sont administrés, qui peuvent entraîner différents effets secondaires – parmi lesquels des nausées, des vomissements et des diarrhées, un état fébrile ou la perte des cheveux. «La fatigue commence à s’installer et les patients perdent l’appétit, ajoute Estelle Mougin. Il y a aussi un risque de cystite hémorragique et nous devons surveiller de près toutes leurs urines.»
Après cette chimiothérapie, le patient bénéficie de deux jours de pause durant lesquels ses défenses immunitaires continuent de baisser. Désormais, il est particulièrement vulnérable aux infections. Sa nourriture est contrôlée et le 19e étage du CHUV est conçu pour le protéger au maximum des bactéries et autres germes.
Les règles d’hygiène sont strictes. Le visiteur doit revêtir des vêtements particuliers. Sur les portes des chambres individuelles, des panneaux rappellent qu’on arrive dans une zone d’isolement. Ces lieux sont sous pression positive afin que les microbes restent à l’extérieur et il faut passer par un sas pour entrer. À l’intérieur, toutes les matières sont lavables. On a banni le bois et les rugosités susceptibles d’accrocher quoi que ce soit ou encore les joints dans les coins pour éviter les moisissures. Et dans la salle de bains, un laveur-désinfecteur permet de laver du matériel directement sur place.
Le visiteur est aussi frappé par la vue imprenable qui s’étale derrière les grandes fenêtres. Ici, la cathédrale et la ville de Lausanne. Là, le lac et la région de Lavaux. «Cela contribue à rendre l’hospitalisation moins désagréable, commente Lionel Trueb. C’est important d’avoir des éléments positifs quand on se bat contre une telle maladie. Cela permet aussi d’avoir suffisamment d’énergie pour supporter le traitement.»

6 La réinfusion

Les cellules immunitaires sont transfusées

Tous décrivent ce moment avec émotion. La réinfusion, c’est le grand jour, celui où les lymphocytes vont retrouver le corps du patient. «Symboliquement, c’est un moment fort. En arriver là est un vrai succès, car il y a des semaines de travail, de rigueur et de contrôles derrière nous», confirme Lionel Trueb.
Tout commence au laboratoire. À 6 heures du matin, la poche est retirée du bioréacteur qui favorisait la croissance des lymphocytes. Ces 5 litres de liquide sont lavés, jusqu’à atteindre un volume de 300 millilitres. Un concentré de globules blancs, à la texture proche du lait condensé.
Vers 9 heures, les derniers contrôles qualité débutent. «Ce produit est vivant et doit être utilisé rapidement. Une fois préparé, nous ne pouvons donc pas le garder longtemps en quarantaine, précise la biologiste Emanuela Marina Iancu. Pour pouvoir le donner le jour même au patient, la qualité doit être surveillée durant tout le processus. Le jour J, nous vérifions une dernière fois que le produit est toujours stérile, que l’environnement est conforme et que les incidents qui ont pu se produire durant la fabrication ont été correctement évalués.»
Quand tous les signaux sont au vert, en général vers midi, la poche est apportée par trois personnes au lit du patient. «Il y a beaucoup de monde dans le couloir pour assister à ce moment, raconte Estelle Mougin. Dans la chambre, nous sommes deux infirmières, le médecin, un assistant et le biologiste prêt à intervenir en cas de difficulté avec la poche.» Et les patients? «Certains ne disent rien. D’autres pleurent ou parlent à leurs lymphocytes pour les encourager.»
La poche est à nouveau contrôlée puis reliée à la tubulure. «Nous avons eu une longue réflexion pour savoir qui allait faire ces gestes, poursuit Estelle Mougin. Finalement, il a été décidé que ce sont ceux qui en ont le plus l’habitude, les infirmiers.» Elle-même a beau connaître parfaitement ces manipulations, elle avoue que le stress est grand. Avec ce produit si particulier, il n’y a aucun droit à l’erreur.
Durant les 15 à 20 minutes que dure la transfusion, la poche est agitée par l’infirmière pour éviter une sédimentation des cellules. Elle est ensuite rincée avec une solution saline pour récupérer un maximum de lymphocytes. «En général, cette étape est bien tolérée», précise Lionel Trueb. Les constantes du patient sont contrôlées toutes les 15 minutes, avec une attention particulière à sa respiration, les lymphocytes ayant tendance à stagner dans les poumons. L’eau peut s’y accumuler et il faut parfois administrer de l’oxygène.
Comment ces cellules vont-elles retrouver leur chemin? «Elles ont été retirées d’une tumeur, répond Lionel Trueb. Cela signifie qu’elles ont été créées par notre système immunitaire pour s’attaquer aux cellules tumorales. Elles vont donc circuler dans l’organisme avant de faire ce pour quoi elles ont été conçues. L’interleukine-2, la protéine utilisée pour les stimuler, favorise aussi ce transfert.»

7 La stimulation

Les cellules réinfusées sont encore renforcées
Ce produit est au cœur du traitement: l’interleukine-2, ou IL-2, permetde faire grandir les cellules en laboratoire puis est injecté au patient après la réinfusion des lymphocytes.
Durant son hospitalisation, le patient subit une chimiothérapie qui diminue ses défenses immunitaires. Il est alors placé dans une zone d’isolement, comme le rappelle le panneau violet situé derrière l’infirmière clinicienne Estelle Mougin.
Le Dr Lionel Trueb, médecin associé, responsable de l’hospitalisation: «Quand il entre dans notre service, nous discutons encore avec le patient pour être certains qu’il ne se sente pas contraint à quoi que ce soit.»
Après la réinfusion, une grande bataille commence. Pour les lymphocytes, qui vont s’attaquer aux cellules cancéreuses. Et pour le patient, qui va affronter la partie la plus pénible de cet essai, la stimulation. Les globules blancs qui viennent d’être réinfusés ont besoin d’un coup de pouce supplémentaire afin de se multiplier dans l’organisme. Pour cela, on administre au patient de l’interleukine-2 (IL-2), la protéine qui stimule ces cellules.
Cette IL-2 est injectée une première fois trois heures après la réinfusion. En général, cinq autres doses vont suivre, environ toutes les huit heures. Les médecins ont l’impression que plus le patient en aura, et meilleur sera le résultat. Ils n’ont toutefois pas de données scientifiques pour le prouver, et ne savent pas quel est «le nombre magique». Cette question est justement l’une de celles qui sont étudiées. «Dans le cadre de cet essai, nous faisons beaucoup de recherches pour réduire les risques après la réinfusion. Nous voulons maintenant tester une nouvelle IL-2 qui a moins d’effets secondaires», précise Lana Kandalaft, cheffe du Centre des thérapies expérimentales au département d’oncologie.
L’IL-2 est nécessaire pour stimuler les lymphocytes, mais peut comporter des effets indésirables désagréables comme de la fièvre, des douleurs musculaires, une augmentation de la fréquence cardiaque ou une chute de la pression artérielle… Environ 45 minutes après l’injection, le patient se met en général à frissonner sans aucun contrôle. «C’est un peu comme quand on a une grippe, mais en dix fois plus violent, détaille l’infirmière Estelle Mougin. La personne ne maîtrise plus son corps, et le lit peut même bouger. Nous faisons tout notre possible pour que cette réaction ne dure pas plus de 30 minutes.»
Le patient va ensuite peu à peu récupérer. Quand ses signes vitaux sont revenus à un niveau acceptable, une nouvelle dose d’IL-2 est administrée. Il est ainsi confronté à d’épuisantes montagnes russes. Durant ce traitement, l’eau passe aussi dans les tissus, ce qui peut entraîner des œdèmes. Le malade exige une surveillance de chaque instant, pour s’assurer qu’il tient le coup et que ses symptômes ne sont pas dus à une infection. Une prise de sang quotidienne est effectuée. Il n’y a pas de moniteurs dans les chambres, mais le patient porte sur lui cinq électrodes et un petit boîtier qui récolte en permanence les données nécessaires (comme l’électrocardiogramme, la saturation en oxygène, la pression artérielle et la température).
Ces paramètres sont envoyés dans un système centralisé et des alarmes se mettent en marche en cas de souci. Les infirmiers peuvent accéder aux informations depuis une tablette qu’ils gardent sur eux. Dans le cadre de l’essai, toute valeur anormale est également étudiée, pour savoir si elle est significative ou pas. Chaque patient produit ainsi quelque 8500 données gérées par des data managers et analysées par des médecins.
La stimulation est stoppée quand les effets secondaires sont trop importants. Après 24 à 48 heures, le patient est à nouveau plus stable. «La dotation en personnel est plus importante dans notre service que dans d’autres unités d’hospitalisation, conclut Estelle Mougin. Ces moments intenses sont partagés avec les patients et nous nous attachons à chaque personne qui passe ici.»

8 La récupération

L’heure du premier bilan

Un premier bilan a lieu un mois après le traitement. «Nous observons toutes les métastases, mais nous en mesurons certaines, ces lésions dites «cibles» choisies au début du protocole, pour voir si elles ont régressé», explique la Dre Angela Orcurto, cheffe de clinique au département d’oncologie.
La période de récupération après le traitement varie entre sept et quinze jours, selon les cas. Le patient va progressivement recommencer à s’alimenter normalement et à reprendre des forces. Il peut être aidé, au besoin, par un ou une nutritionniste. Un accompagnement psychologique, voire des séances d’hypnose lui sont également proposés. Une fois qu’il a récupéré, il est autorisé à rentrer chez lui. Un premier bilan complet a lieu un mois plus tard. Il repose sur une série d’examens, parmi lesquels des scanners de certaines parties du corps, similaires à ceux réalisés avant le traitement. Le but étant d’analyser l’évolution des métastases. «Nous observons toutes les métastases, mais nous en mesurons certaines, ces lésions dites «cibles» choisies au début du protocole, pour voir si elles ont régressé», relève la Dre Angela Orcurto, cheffe de clinique au département d’oncologie. Il arrive qu’à ce stade, le cancer n’ait pas encore vraiment bougé, mais qu’il se mette à régresser un peu plus tard. Le protocole suivi par le CHUV prévoit, par ailleurs, le recours à une autre forme d’immunothérapie. Certains patients qui réagissent peu ou pas peuvent se voir offrir un traitement capable de neutraliser certains mécanismes permettant aux métastases de feinter et freiner l’action du système immunitaire. Durant les trois ans qui suivent, les participants à l’essai passent des contrôles tous les trois mois.

Caroline Zuercher

 

 

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